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重症低血糖の備えに、安心を届けたい※
-国内初の点鼻グルカゴン粉末剤-
※本剤の承認された効能又は効果は「低血糖時の救急処置」となります。
バクスミーの製品特徴
低血糖時の救急処置のための点鼻製剤、投与手順
- 1回使い切りの点鼻のグルカゴン製剤であり、グルカゴン3mgを含み、低血糖時の救急処置に使用されます。
- 黄色の容器から点鼻容器を出した後、点鼻容器を手に持ち、先端を鼻に入れ、注入ボタンを押す、というステップで投与可能です。
携帯性
-
貯法は室温で、携帯可能なサイズです。
［黄色の容器の長さ：約79mm、横（直径）：約31mm］
有効性
国内第Ⅲ相2剤2期クロスオーバー試験（IGBJ試験）において、インスリン投与によって低下させた糖尿病患者の血糖値を回復させ、主要評価項目の治療成功注）割合においてグルカゴン注射剤に対する非劣性が検証されました※。
注）グルカゴン投与から30分以内に血漿中グルコース濃度を上昇させる他の処置を受けることなく、血漿中グルコース濃度が70mg/dL以上に上昇、又は最低値（グルカゴン投与直後から10分以内の最も低い値）から20mg/dL以上上昇
※本剤の承認された効能又は効果は「低血糖時の救急処置」となります。
社内資料: 成人1型及び2型糖尿病患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（IGBJ試験）（承認時評価資料）
安全性
重大な副作用として、ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあります。主な副作用のうち、発現頻度10％以上の副作用として、悪心、嘔吐、頭痛、発現頻度1～10%未満の副作用として流涙増加、眼そう痒症、収縮期血圧上昇、拡張期血圧上昇、上気道刺激症状（鼻部不快感、鼻閉、鼻痛、鼻漏等）が報告されています。
添付文書の副作用の項及び臨床成績の項の安全性の結果をご参照ください。
低血糖時の救急処置のための点鼻製剤、投与手順
- 1回使い切りの点鼻のグルカゴン製剤であり、グルカゴン3mgを含み、低血糖時の救急処置に使用されます。
- 黄色の容器から点鼻容器を出した後、点鼻容器を手に持ち、先端を鼻に入れ、注入ボタンを押す、というステップで投与可能です。
＊詳しい投与方法は、バクスミー®点鼻粉末剤使用の手びき又は動画をご覧ください。
携帯性
-
貯法は室温で、携帯可能なサイズです。
[ 黄色の容器の長さ：約79mm、横（直径）：約31mm ]
有効性
低血糖時の血糖値を改善
グルカゴン注射剤の筋肉内投与に対する非劣性の検証
国内第Ⅲ相2剤2期クロスオーバー試験：IGBJ試験／承認時評価資料
治療成功割合［主要評価項目］
治療成功注）割合は、バクスミー3mg群及びグルカゴン注射剤1mg群ともに100％でした。治療成功割合の投与群間差の両側95％信頼区間は0％（－1.5％，1.5％） と、95％信頼区間の上限値が非劣性マージンの10％未満であったため、インスリン誘導低血糖からの回復を指標としたバクスミー3mg群のグルカゴン注射剤1mg群に対する非劣性が検証されました（連続補正を用いたWald法)。
治療成功割合（有効性解析対象集団）［主要評価項目］
注）漿中グルコース濃度を上昇させる他の処置を受けることなく、グルカゴン投与から30分以内に（ⅰ）又は（ⅱ）のグルコース上昇基準を達成した場合
- ( i ) 血漿中グルコース濃度が70mg/dL以上に上昇
- (ii) 血漿中グルコース濃度が最低値（グルカゴン投与直後から10分以内の最も低い値）から20mg/dL 以上上昇
投与完了から治療成功を達成するまでの時間［副次評価項目］
バクスミ―3mg群及びグルカゴン注射剤1mgともに、すべての患者が投与後25分以内に治療成功に達しました。治療成功を達成するまでの時間（平均値）は、バクスミー3mg群12.0分、グルカゴン注射剤1mg群11.0分であり、統計学的な有意差が認められました（p=0.005、Cox比例ハザードモデル）。
投与完了から治療成功を達成するまでの時間（有効性解析対象集団）［副次評価項目］
p=0.005（ベースラインのグルコース濃度及び投与期で調整したCox比例ハザードモデル）
各患者が治療成功の基準（血漿中グルコース濃度が70mg/dL以上に到達、又は最低値から20mg/dL以上上昇）を達成した最初の時点を、治療成功を達成するまでの時間の解析に用いた。
グルカゴン投与後10分以内、かつ治療成功の基準を達成する前に、血漿中グルコース濃度を上昇させるための追加の介入処置を受けた患者は、打ち切り例（治療成功が観察されない）とした。
安全性
副作用はバクスミー3mg群16.9％（12/71例）、グルカゴン注射剤1mg群12.9％（9/70例）に発現しました。主な副作用（バクスミー3mg群で2例以上の発現）は鼻痛6例（8.5％）、悪心4例（5.6％）、血圧上昇4例（5.6％）、嘔吐2例（2.8％）及び耳痛2例（2.8％）でした。
重篤な有害事象として、1例に入院を必要とする頭位回転性めまいが認められましたが、フォローアップ期間に発生したもので治験薬及び試験手順との因果関係はないと判断されました。本試験において死亡例は報告されませんでした。
鼻及び鼻以外の症状（9項目）の重症度がベースラインよりも悪化した患者の割合
鼻及び鼻以外のスコア質問票を用い、鼻及び鼻以外の症状の重症度がベースラインよりも悪化した患者の割合を調査しました。バクスミー3mg投与120分後までのいずれかの時点で10％以上の患者に重症度の悪化が認められた症状は、鼻づまり（鼻孔の詰まり）及び涙目でした。
※本剤の承認された効能又は効果は「低血糖時の救急処置」となります。
社内資料: 成人1型及び2型糖尿病患者を対象とした国内第Ⅲ相試験（IGBJ試験）（承認時評価資料）
外国第Ⅲ相部分的クロスオーバー試験：IGBB試験／承認時評価資料
小児及び青年1型糖尿病患者におけるグルカゴン注射剤筋肉内投与との比較（海外データ）
治療反応を達成した患者の割合［主要評価項目］
治療反応注1）を達成した患者について、年齢別に治療反応を調査しました。4歳以上8歳未満の群では、バクスミ―3mg群は12例中12例、グルカゴン注射剤注2）群は6例中6例、8歳以上12歳未満の群では、バクスミ―3mg群は12例中12例、グルカゴン注射剤1mg群は6例中6例、12歳以上17歳未満の群では、バクスミ―3mg群は12例中12例、グルカゴン注射剤1mg群は12例中12例でした（有効性解析対象集団）。
治療反応を達成するまでの時間［有効性評価項目］
治療反応を達成するまでの時間は、すべての年齢層コホートにおいてバクスミー3mg群及びグルカゴン注射剤群ともにグルカゴン投与後20分以内でした。
治療反応注1）を達成するまでの時間（有効性解析集団）
注1） 血漿中グルコース濃度を上昇させる他の処置を受けることなく、血漿中グルコース濃度が最低値（グルカゴン投与直後から10 分以内の最も低い値）から20分以内に25mg/dL以上上昇した場合
注2）体重25kg以上の場合1mg 、体重25㎏未満の場合は0.5mgを単回筋肉内投与
安全性
副作用はバクスミー3mg群では50.0％（18/36例）、グルカゴン注射剤0.5mg群では2例中１例、グルカゴン注射剤1mg群では72.7％（16/22例）に発現しました。主な副作用（バクスミー3mg群で5％以上の発現）は嘔吐11例（30.6%）、頭痛8例（22.2%）、悪心6例（16.7%）及び鼻部不快感3例（8.3%）でした。
重篤な有害事象として、グルカゴン注射剤1mg群の1例（4歳以上8歳未満）に低血糖を認めましたが、治験薬との因果関係はないと判断されました。試験中止に至った副作用として、バクスミー3mg群の1例（8歳以上12歳未満）に頭痛及び悪心を認めました。本試験において死亡例は報告されませんでした。
グルカゴン注射剤の承認された用法及び用量（低血糖時の救急処置）
通常、グルカゴン（遺伝子組換え）として1mgを1mLの注射用水に溶解し、筋肉内又は静脈内に注射する。
社内資料: 小児1 型糖尿病患者を対象とした外国第Ⅲ相試験（IGBB試験）（承認時評価資料）
Sherr JL, et al.：Diabetes Care., 39（4）, 555-562（2016）［利益相反：本試験はイーライリリー社の支援により行われた。］
国内単一施設非盲検部分的クロスオーバー模擬投与試験：IGBK試験
マネキンへの模擬投与が「成功」した介護者の割合［主要評価項目］
マネキンへの模擬投与が「成功」した介護者（1型糖尿病患者及び2型糖尿病患者の2親等以内の同居家族）の割合は、89.5％でした。
マネキンへの模擬投与が「成功」した介護者の割合［主要評価項目］
判定基準：［マネキンへの模擬投与の完遂度］は「必須手順の完了状況」と「グルカゴン投与量」の2軸評価で判定した。
- 成功：「すべての必須手順を正確に完了」かつ「十分量のグルカゴン（点鼻グルカゴン製剤100％）を投与」
- 失敗：「すべての必須手順の正確な完了が未達」、かつ/又は「グルカゴンの投与が未達（点鼻グルカゴン製剤0％）」
マネキンへの模擬投与が「失敗」した理由は、2例ともに注入ボタンを最後まで押し切らなかったことによる「グルカゴンの投与が未達」であった。
介護者によるマネキンへの模擬投与の完遂（「成功」又は「部分的成功」）に要した時間（実測値）［副次評価項目］
点鼻グルカゴン製剤を介護者が使用したとき、 マネキンへの模擬投与の完遂までに要した時間は平均23.9秒でした。
介護者によるマネキンへの模擬投与の完遂（「成功」又は「部分的成功」）に要した時間（実測値）［副次評価項目］
マネキンへの模擬投与を行った介護者のデバイスに対する使用満足度［探索的評価項目］
点鼻グルカゴン製剤をマネキンへ模擬投与した介護者19例全例が、「私にとって点鼻グルカゴン製剤を使うのは簡単だった」という設問に対して「とてもそう思う」（84.2％）又は「そう思う」（15.8％）と回答しました。
マネキンへの模擬投与を行った介護者のデバイスに対する使用満足度［探索的評価項目］
Q1) 私にとって点鼻グルカゴン製剤を使うのは簡単だった。
Q2) 私は点鼻グルカゴン製剤を正しく使えたと自信を持っている。
Q3) もし点鼻グルカゴン製剤を投与したのがマネキンではなく、重症低血糖で痙攣していたり、意識を失っていたりした人間であったとしても、私は投与できただろうと自信を持っている。
Q4）＊重症低血糖に急いで対応しないといけない私にとって、点鼻グルカゴン製剤を投与する方法は怖くて難しい。
＊： Q4のみ「全くそう思わない」がデバイス使用満足度の高さを示す。
Q5) 私は重症低血糖で意識がなくなった患者さんを処置するため、点鼻グルカゴン製剤を使いたいと思う。
Q6) 私は糖尿病患者である家族や友人に、重症低血糖になったときに私が処置できるよう点鼻グルカゴン製剤を所持することをすすめると思う。
安全性
本試験はマネキンへのグルカゴンの模擬投与による使用経験を評価する試験であり、薬剤は投与されないため安全性の解析は計画されませんでした。
Aranishi T, et al.：Diabetes Ther., 11（1）, 197-211（2020）［利益相反：本試験はイーライリリー社の支援により行われた。本論文の著者のうち4名はイーライリリー社の社員である。著者にはイーライリリー社より講演料を受領している者が含まれる。］
感冒症状を有する成人（糖尿病でない）を対象とした外国第I相臨床試験（外国人データ）
感冒に関する各種条件（感冒症状の有無、鼻炎薬併用）で比較した投与3時間までの各ポイントにおける3群間のグルカゴン曝露量には統計学的な有意差はありませんでした〔分散分析の混合モデル〕
感冒に関する各種条件下における、バクスミ―投与後の血漿中グルカゴン濃度のベースラインからの変化量の推移
社内資料: 感冒症状を有する成人（糖尿病でない）を対象とした外国第Ⅰ相臨床試験（IGBE試験）（承認時評価資料）
Guzman CB, et al.：Diabetes Obes Metab., 20（3）, 646-653（2018）［利益相反：本試験はイーライリリー社の支援により行われた。本論文の著者のうち2名はイーライリリー社の社員である。］
安全性
国内臨床試験［国内第Ⅲ相2剤2期クロスオーバー試験：IGBJ試験］1）における安全性
バクスミ―3mg群において、副作用は16.9％（12/71例）に発現しました。
バクスミ―3mg群で2例以上発現した主な副作用は、鼻痛6例（8.5％）、悪心4例（5.6％）、血圧上昇4例（5.6%）、嘔吐2例（2.8%）、耳痛2例（2.8%）でした。
重篤な有害事象として1例に入院を必要とする頭位回転性めまいが認められましたが、フォローアップ期間に発生したもので治験薬及び試験手順との因果関係はないと判断されました。
本試験において死亡例は報告されませんでした。
1）社内資料：成人1型及び2型糖尿病患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（IGBJ試験）（承認時評価資料）
製品情報（ドラッグインフォメーション）（抜粋）
8. 重要な基本的注意
8.1 患者及びその看護者（家族等）が対処できるように、投与法及び保管方法について十分指導すること。また、低血糖に関する注意についても十分徹底させること。［14.1.1、14.1.2 参照］
8.2 低血糖を生じた患者に本剤を投与しても、意識レベルの低下等の低血糖症状が改善しない場合は、直ちに、ブドウ糖等を静脈内投与するなど適切な処置を行うこと。本剤の繰り返し投与によるグルコース濃度上昇作用の増大は認められていないため、本剤又は他のグルカゴン製剤の追加投与は行わないこと。なお、回復した場合でも糖質投与を行うことが望ましい。［16.8.1、17.1.1 参照］
8.3 本剤投与で意識レベルが一時回復しても、低血糖の再発や遷延により、めまい、ふらつき、意識障害を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。
11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
11. 1 重大な副作用
11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
11.2 その他の副作用
副作用分類 | 10%以上 | 1～10%未満 | 1%未満 | 頻度不明 |
|---|---|---|---|---|
| 副作用分類 眼 | 10%以上 | 1～10%未満 流涙増加、眼そう痒症 | 1%未満 眼充血 | 頻度不明 |
| 副作用分類 消化器 | 10%以上 悪心、嘔吐 | 1～10%未満 | 1%未満 | 頻度不明 |
| 副作用分類 臨床検査 | 10%以上 | 1～10%未満 収縮期血圧上昇、拡張期血圧上昇 | 1%未満 心拍数増加 | 頻度不明 |
| 副作用分類 精神神経系 | 10%以上 頭痛 | 1～10%未満 | 1%未満 | 頻度不明 |
| 副作用分類 呼吸器 | 10%以上 | 1～10%未満 上気道刺激症状（鼻部不快感、鼻閉、鼻痛、鼻漏等) | 1%未満 | 頻度不明 |
| 副作用分類 皮膚 | 10%以上 | 1～10%未満 | 1%未満 そう痒症 | 頻度不明 |
| 副作用分類 その他 | 10%以上 | 1～10%未満 | 1%未満 | 頻度不明 味覚異常 |
バクスミ－点鼻粉末剤 適正使用のためのお知らせ
治療効果に関連する注意
バクスミ－点鼻粉末剤（以下：バクスミ－）は重症低血糖の救急処置に用いるグルカゴン製剤です。バクスミ－は、肝臓にグリコーゲンが貯蔵されていない、以下の場合は治療効果は期待できません※1。なお、本剤を投与しても重症低血糖が改善しない場合は、直ちにブトウ糖の静脈内注射など適切な処置を行い、本剤または他のグルカゴン製剤の追加投与は行わないようにしてください※2。
※1 添付文書「5. 効能又は効果に関する注意」参照
※2 添付文書「8. 重要な基本的注意 8.2」参照
グリコーゲンの貯蔵不足に関連した低血糖はバクスミーによる効果は期待できません1-5）。
例：
飢餓状態
副腎機能低下症
頻発する低血糖
一部糖原病 （Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型等）
肝硬変
アルコール性低血糖
グリコーゲンの貯蔵不足に関連した低血糖
肝臓のグリコーゲンの貯蔵量には制限があり、12-18時間の絶食でほとんどが消失します1）。飢餓状態など肝臓にグリコーゲンが貯蔵されていない場合はグルカゴン投与による血糖上昇は期待できません2）。したがって、グリコーゲンの貯蔵不足に関連した低血糖には注意が必要です。また、摂食状況に関わらずグリコーゲンの貯蔵が減少する肝硬変や3）、肝臓へのグリコーゲン貯蔵が不足したときに起こりやすいアルコール性低血糖4）、グリコーゲンの合成及び分解に関わる蛋白質の先天代謝異常症（糖原病の一部：Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型など）2、5）もグルカゴンによる血糖上昇がみられません。低血糖の原因については他の疾患によるものなど様々な可能性が考えられます。バクスミー投与後は直ちに主治医に連絡を取り、医療機関を受診するよう指導してください。
グルカゴンの生理作用5,6)
最も強力な血糖上昇作用を有するホルモンであるグルカゴンは、主として膵臓のα細胞から分泌され、門脈系を通じて肝臓のグルカゴン受容体に結合しグルカゴンシグナルを活性化します。グルカゴンシグナルは肝臓に貯蔵されているグリコーゲンの分解を促進し血糖を上昇させます。
1） 宮本賢一.: ニュートリションケア., 10（4）, 350-351（2017）
2） 井沢雅子ほか.: 小児科診療., 68（10）, 1839-1845（2005）
3） 寺内康夫編「現場の疑問に答える 糖尿病診療Q&A」, 中外医学社. P140, 141（2007）
4） 福羅匡普ほか.: 肝胆膵., 56（1）, 51-55（2008）
5） 日本糖尿病学会編著「糖尿病専門医研修ガイドブック改訂第7版」, 診断と治療社. p108, 109（2017）
6） Aronoff SL, et al.: Diabetes Spectrum., 17（3）, 183-190（2004）