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第Ⅲ相国際共同試験:ELEMENT 1(インスリン グラルギンBS注「リリー」は以下、本剤/LANTUS®は以下、標準製剤と表記します)

承認時評価資料:1型糖尿病患者における第Ⅲ相国際共同試験
Blevins TC, et al. Diabetes Obes Metab.2015;17(8):726-733.
陣内秀昭 ほか: Progress in Medicine. 2015;35(9):1497-1506.
Hadjiyianni I, et al.: Diabetes Obes Metab. 2016;18(4):425-429.
これらの試験はイーライリリー社およびベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。

試験デザイン

対 象 :
成人1型糖尿病患者536例(日本人100例を含む)
方 法 :
本剤又は標準製剤を1日1回皮下投与した(52週間)。初回投与量は、試験開始前に投与されていた基礎インスリン(1日1回)と同じ投与量(単位)、同じ投与時間とした。インスリン リスプロは、試験開始前に投与されていた食前インスリンと同じ投与量(単位)を1日3回食前に投与した。低血糖の発現に注意しながら、目標血糖を達成できるようインスリン投与量を調整した。
評価項目:
主要評価項目:24週時(LOCF)におけるHbA1cのベースラインからの変化量
副次的評価項目:6、12、24、36及び52週の各評価時におけるHbA1cのベースラインからの変化量、HbA1cが7.0%未満又は6.5%以下を達成した被験者の割合、7ポイント血糖自己測定値(SMBG)、血糖値の被験者内の変動、試験終了時の基礎インスリン及びインスリン リスプロの投与量、体重、BMI、免疫原性(抗体)
判定基準:
HbA1c のベースラインからの変化量の差(本剤−標準製剤)の95%信頼区間の上限が0.4%未満であった場合、本剤は標準製剤に対して非劣性であると結論付けることとした。また、その下限が-0.4%を上回った場合、標準製剤は本剤に対して非劣性であると結論付けることとした。いずれの比較でも非劣性が示された場合、本剤と標準製剤の有効性は同等であると判断した。

1型糖尿病患者におけるHbA1cの変化量

HbA1cのベースラインからの変化量(全体集団、FAS)
全体集団

最小二乗平均値±標準誤差
ANCOVA(国、基礎インスリン注射の時間[昼間または夕方/就寝時]および治療を固定効果、ベースラインHbA1cを共変量とした)
Δ:標準製剤と本剤のHbA1c変化量の差
〈 〉内はHbA1cのベースライン平均値±標準偏差
Nは最大の症例数

Blevins TC, et al. Diabetes Obes Metab.2015;17(8):726-733.

1型糖尿病患者において、インスリン リスプロ併用下での本剤及び標準製剤は、有効性、安全性における同等性/同質性が示され、臨床的に意味のある差は認められませんでした。

HbA1cのベースラインからの変化量(サブグループ解析、FAS)

<日本人集団1)

対象 :
成人1型糖尿病患者536例のうち日本人患者100例
安全性:
治験薬と関連ありと判断された有害事象は、本剤群で2例(4.1%)、標準製剤群で4例(7.8%)に発現した。

その他の試験概要は第Ⅲ相国際共同試験(ELEMENT 1)と同様です。

最小二乗平均値±標準誤差
ANCOVA(基礎インスリン注射の時間[昼間または夕方/就寝時]および治療を固定効果、ベースラインHbA1cを共変量とした)
Δ:標準製剤と本剤のHbA1c変化量の差
〈 〉内はHbA1cのベースライン平均値±標準偏差
Nは最大の症例数

<標準製剤前治療集団2)

対象 :
成人1型糖尿病患者536例のうち標準製剤による前治療歴がある452例
安全性:
治験薬と関連ありと判断された有害事象は、本剤群で14例(6%)、標準製剤群で11例(5%)に発現した。

その他の試験概要は第Ⅲ相国際共同試験(ELEMENT 1)と同様です。

最小二乗平均値±標準誤差
ANCOVA(国、基礎インスリン注射の時間[昼間または夕方/就寝時]および治療を固定効果、ベースラインHbA1cを共変量とした)
Δ:標準製剤と本剤のHbA1c変化量の差
〈 〉内はHbA1cのベースライン平均値±標準偏差
Nは最大の症例数

1)陣内秀昭ほか: Progress in Medicine. 2015; 35(9): 1497-1506.
2)Hadjiyianni I, et al. Diabetes Obes Metab. 2016; 18(4): 425-429.
これらの試験はイーライリリー社およびベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。
本解析は日本人部分集団、標準製剤前治療集団における本剤の有効性と安全性の主解析との
一貫性を評価するために、サブグループ解析として予め設定されていました。

日本人部分集団、標準製剤による前治療歴がある集団を対象とした解析でも、本剤の有効性は標準製剤と同様であることが示唆されました。

有害事象の概要(FAS)

有害事象a 本剤
(N=268)
標準製剤
(N=267)
n(%) n(%)
死亡 0(0) 1(<1)
重篤な有害事象 20(8) 24(9)
有害事象による中止 2 (1) 6(2)
注射部位関連の有害事象 7(3) 3(1)
治療関連有害事象 167(62) 166(62)
 治験薬との因果関係が否定できない有害事象 17(6) 14(5)
 試験手順との因果関係が否定できない有害事象 2(1) 2(1)
 疾患(糖尿病)との因果関係が否定できない有害事象 21(8) 16(6)
アレルギー関連の有害事象 20(8) 11(4)

a 1人の患者が複数のカテゴリーに該当する場合もある
Nは最大の症例数

Blevins TC, et al. Diabetes Obes Metab.2015;17(8):726-733.

52週間の全投与期間において、本剤群で268例中17例(6.3%)、標準製剤群で267例中14例
(5.2%)に副作用が発現し、発現割合は本剤群と標準製剤群で同様でした。

低血糖発現率(FAS)

発現率
(件/人・年)
本剤
(N=268)
標準製剤
(N=267)
すべての低血糖 77.0±68.7 79.8±74.5
夜間低血糖 16.1±20.2 17.3±19.5
重症低血糖 0.07±0.46 0.08±0.46

平均値±標準偏差
Nは最大の症例数
血糖値が70mg/dL以下または低血糖に関連する兆候または症状が認められる場合を低血糖と定義した。夜間低血糖は就寝から起床までに何らかの低血糖イベントが発現した場合、重症低血糖は低血糖イベントに対して積極的な治療(炭水化物やグルカゴンの投与)またはその他の処置のために第三者の援助が必要になった場合と定義した。

Blevins TC, et al. Diabetes Obes Metab.2015;17(8):726-733.

52週時における本剤群の低血糖発現率は標準製剤群と同様であり、臨床上問題となる差は両群間で認められませんでした。

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