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海外第Ⅲ相臨床試験:ELEMENT 2(海外データ)(インスリン グラルギンBS注「リリー」は以下、本剤/LANTUS®は以下、標準製剤と表記します)

承認時参考資料:2型糖尿病における外国第Ⅲ相試験
Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(8): 734-741.
本試験はイーライリリー社およびベーリンガーインゲルハイム社の支援により行われました。

試験デザイン

対 象 :
成人2型糖尿病患者759例
方 法 :
経口血糖降下薬併用下で、本剤又は標準製剤を1日1回皮下投与した(24週間)。初回投与量は、インスリン未治療の場合は10単位/日、試験前に標準製剤の投与を受けていた場合は試験前の標準製剤の投与量と同量とし、治験担当医師の指導の下、低血糖の発現に注意しながら空腹時血糖値が100mg/dL以下になるよう1日1単位ずつ漸増して投与量を調整した。
評価項目 :
主要評価項目:24週時(LOCF)におけるHbA1cのベースラインからの変化量
副次的評価項目:7ポイント血糖自己測定値(SMBG)、血糖値の被験者内変動、4、8、12、16及び20週時又はLOCFにおけるHbA1cのベースラインからの変化量、HbA1cが7.0%未満又は6.5%以下を達成した被験者の割合、試験終了時の基礎インスリンの投与量、体重、免疫原性(抗体)
判定基準 :
HbA1c のベースラインからの変化量の差(本剤−標準製剤)の95%信頼区間の上限が0.4%未満であった場合、本剤は標準製剤に対して非劣性であると結論付けることとした。また、その下限が-0.4%を上回った場合、標準製剤は本剤に対して非劣性であると結論付けることとした。いずれの比較でも非劣性が示された場合、本剤と標準製剤の有効性は同等であると判断した。

Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(8): 734-741

2型糖尿病患者におけるHbA1cの変化量

HbA1cの変化量:24週時(LOCF)
HbAlcの変化量:24週時(LOCF)

最小二乗平均値±標準誤差
ANCOVA(国、SU薬使用の有無、基礎インスリン注射の時間[昼間または夕方/就寝時]および治療を固定効果、ベースラインHbA1cを共変量とした)
Δ:標準製剤と本剤のHbA1c変化量の差
Nは最大の症例数

Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(8): 734-741.より一部作図
本解析はインスリン未治療集団、標準製剤前治療集団における本剤の有効性と安全性の主解析との一貫性を評価するために、
サブグループ解析として予め設定されていました。

2型糖尿病患者において、経口糖尿病薬併用下での本剤および標準製剤は、有効性、安全性における同等性/同質性が示され、臨床的に意味のある差は認められませんでした。

有害事象の概要(FAS)

有害事象a 本剤
(N=376)
標準製剤
(N=380)
n(%) n(%)
死亡 1(<1) 1(<1)
重篤な有害事象 15 (4) 18(5)
有害事象による中止 6 (2) 11(3)
注射部位関連の有害事象 13(4) 11(3)
治療関連有害事象 196(52) 184(48)
治験薬との因果関係が否定できない有害事象 26(7) 23(6)
試験手順との因果関係が否定できない有害事象 6(2) 8(2)
疾患(糖尿病)との因果関係が否定できない有害事象 19(5) 18(5)
アレルギー関連の有害事象 21(6) 27(7)

a 1人の患者が複数のカテゴリーに該当する場合もある
Nは最大の症例数

Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab.2015;17(8):734-741.

24週間の全投与期間において、本剤群で376例中26例(7%)、標準製剤群で380例中23例(6%)に副作用が発現し、発現割合は本剤群と標準製剤群で同様でした。

低血糖発現率(FAS)

発現率
(件/人・年)
本剤
(N=376)
標準製剤
(N=380)
すべての低血糖 21.3±24.4 22.3±28.2
夜間低血糖 7.6±11.8 8.1±14.6
重症低血糖 0.04±0.66 0.01±0.16

平均値±標準偏差
Nは最大の症例数
血糖値が70mg/dL以下または低血糖に関連する兆候または症状が認められる場合を低血糖と定義した。夜間低血糖は就寝から起床までに何らかの低血糖イベントが発現した場合、重症低血糖は低血糖イベントに対して積極的な治療(炭水化物やグルカゴンの投与)またはその他の処置のために第三者の援助が必要になった場合と定義した。

Rosenstock J, et al. Diabetes Obes Metab.2015;17(8):734-741.

24週時における本剤群の低血糖発現率は標準製剤群と同様であり、臨床上問題となる差は両群間で認められませんでした。

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