PRONTO-T1D試験(1型糖尿病)の試験概要

社内資料:1型糖尿病患者を対象にした国際共同第Ⅲ相試験(PRONTO-T1D試験)、承認時評価資料

試験概要

目的: 1型糖尿病患者に基礎インスリン併用下でルムジェブまたはヒューマログを食事開始時に投与したときの血糖コントロールに関して、ルムジェブのヒューマログに対する非劣性を検証する。

対象: 頻回注射法(MDI)によるBasal-Bolus療法を実施中の18歳以上の1型糖尿病患者1,222例[ルムジェブ食事開始時群451例(うち日本人62例)、ルムジェブ食事開始後群329例(うち日本人46例)、ヒューマログ食事開始時群442例(うち日本人59例)]

方法:対象をルムジェブ食事開始時群、ヒューマログ食事開始時群、ルムジェブ食事開始後群に4:4:3の割付比で無作為割付し、ルムジェブ食事開始時群およびヒューマログ食事開始時群では、各薬剤を二重盲検下で1日3回食事開始時(食事開始の0~2分前)に52週間皮下投与し、ルムジェブ食事開始後群では、ルムジェブを非盲検下で1日3回食事開始後(食事開始後20分)に26週間皮下投与した(日本人は52週間)。無作為割付後の最初の12週間(インスリン量集中調整期間)において、目標血糖値を達成するために必要に応じて超速効型インスリンアナログ製剤量を食前もしくは就寝前の自己血糖測定値に基づいて調整した。また、治験薬を少なくとも1回投与され、少なくとも1期間(ベースラインまたはベースライン後)CGMを使用した症例を対象としたCGMサブスタディを実施した。

主要評価項目(主要目的):
基礎インスリン併用下でルムジェブまたはヒューマログを食事開始時に投与したときの投与26週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量に関して、ルムジェブのヒューマログに対する非劣性を検証する。

副次評価項目(多重性を調整する副次目的):

  • ルムジェブを食事開始20分後に投与したときの投与26週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量に関して、ヒューマログ食事開始時投与に対する非劣性を検証する。
  • 混合食負荷試験※1時、ルムジェブを食事開始時に投与したときの投与26週時における食後1時間血糖値の上昇幅のコントロールに関して、ヒューマログ食事開始時投与に対する優越性を検証する。
  • 混合食負荷試験時、ルムジェブを食事開始時に投与したときの投与26週時における食後2時間血糖値の上昇幅のコントロールに関して、ヒューマログ食事開始時投与に対する優越性を検証する。
  • ルムジェブを食事開始時に投与したときの投与26週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量に関して、ヒューマログ食事開始時投与に対する優越性を検証する。

※1:混合食を摂取、その後の血糖値の推移を測定した


その他の副次評価項目:

  • ルムジェブまたはヒューマログを食事開始時に投与したときの投与52週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量に関して、ルムジェブとヒューマログを比較する。
  • HbA1cが7.0%未満である被験者の割合/10ポイントSMBGプロファイル/基礎インスリン、超速効型インスリンおよび総インスリンの量

CGMサブスタディの主要評価項目:

  • 投与26週時における朝食後iAUC0-2h※2

CGMサブスタディのその他の評価項目:

  • 投与26週時におけるAGP:Ambulatory Glucose Profile
  • 投与26週時におけるiAUC(朝食後およびすべての食事後のiAUC0-3h、iAUC0-4h)
  • 投与26週時におけるTIR:Time in Range(グルコース値が71~180mg/dLの目標範囲内であった時間)など

※2 iAUC:食事開始時の血糖値・グルコース値で補正した血糖値・グルコース値-時間曲線下面積

解析計画:

主要評価項目について、HbA1c変化量の最小二乗平均値の差(ルムジェブ食事開始時群-ヒューマログ食事開始時群)の95%CIの上限が+0.4%未満である場合に、ルム

ジェブ食事開始時投与のヒューマログ食事開始時投与に対する非劣性が示されるものとした。多重性比較のため、グラフィカル・アプローチを用いて、主要目的および多重性を調整した副次目的に対する治療効果を検定するための全体的な第I種の過誤(両側有意水準5%)の制御を保証した。また、CGMを使用した患者を対象としたサブスタディおよび日本人集団を対象としたサブグループ解析の実施を事前に規定した。CGMサブスタディでは食事に関連する評価変数については制約つき経時データ解析を用い、その他の評価変数についてはANCOVAを用いた解析を行った。